聚焦：临床试验的分组序列设计临床试验是在人类志愿者身上进行的实验，目的是测试医疗干预措施对健康相关结果的影响。设计实验时需要仔细考虑如何利用现有的时间和资源收集的统计证据，但临床试验需要格外谨慎，因为研究者有责任从伦理角度保障参与者的健康。与一次性收集所有数据的其他类型实验不同，临床试验中的数据通常是在逐个记录每个参与者或每组参与者的研究结果后才涓涓流出的。分组序列设计是帮助满足临床试验特定要求的常用方法之一。分组序列试验不是等到试验结束后再进行数据分析，而是在研究进行期间对不完整的试验数据进行中期分析。如果中期分析提供了治疗有效或无效的有力证据，试验就会提前结束。分组顺序设计充分利用了临床试验中典型的零散数据收集，对试验数据进行多次分析，同时控制总体假阳性（I 型）误差率。如果出现明显的赢家或输家，分组序贯试验就会提前结束试验，从而帮助研究人员履行道德义务，避免让参与者接受劣质治疗。让我们来探讨一下如何使用Stata 18 中引入的gs 工具，为一项测试新药疗效的III 期研究设计分组序贯临床试验。为减肥新药设计分组序贯临床试验近十年来，被归类为胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）的药物在治疗2 型糖尿病和减肥方面越来越受欢迎。假设我们正在设计一项临床试验，以比较我们的新型（虚构的）GLP-1 RA--吡鲁肽与对比治疗药物塞马鲁肽（品牌名Ozempic™ 或Wegovy™）的疗效。我们的目标人群是患有肥胖症的美国成年人，定义为体重指数达到或超过30。之前对肥胖成人进行的一项临床试验显示，在为期30 周的研究中，塞马鲁肽的平均体重减轻了5.8 公斤，标准偏差为5.5 公斤。根据我们对吡鲁肽的初步研究，我们预计30 周的平均减重为6.6 千克，标准偏差为7 千克。我们的试验将随机分配一半的参与者到实验组，在那里他们将接受测试药物吡鲁鲁肽，另一半被分配到对照组，在那里他们将接受参考药物semaglutide。医生将对参与者进行30 周的随访，并测量从基线开始的体重减轻（以公斤为单位）。Stata 的gsdesign 命令用于计划一项临床试验，测试吡鲁鲁肽在肥胖成人减肥方面是否优于semaglutide。我们首先指定每种药物的减肥均值和标准差。我们还指定我们将在0.025 水平 （alpha（0.025）） 进行单侧检验，并且我们需要90% 的功效 （功效 （0.9）） 来检测指定的均值差异。一旦我们获得了40%、60%、80% 和100%的数据（信息（40 60 80 100）），我们就会安排进行分析。我们指定了efficacy（） 和futility（） 选项，以表明我们将使用误差花费的Kim-DeMets 设计计算疗效和非约束性徒劳界限，参数
为功效界限和
无效性界限。graphbounds 选项告诉Stata 绘制设计供我们查看。
输出结果的顶部会告诉我们计划进行的假设检验、我们选择的停止边界以及我们指定的研究参数。H0（和Ha）条件下的预期样本量是指如果零假设（或替代假设）为真，并且多次重复分组顺序试验时所需的参与者平均人数。零假设和备择假设下的预期样本量分别为1,596.73 人和1,991.88 人，大大少于传统固定样本研究设计所需的2,604 个样本，而后者的功率和I 型误差相当。第一次中期分析将在1 152 名参与者完成研究后进行。我们将使用z 检验来确定单侧均值差异在0.025 水平上是否显著，但我们不会像固定样本研究那样将z 统计量z1 与临界值1.96 进行比较，而是将其与疗效和无效临界值2.95 和0.01 分别进行比较。如果z1 ≥ 2.95，我们将提前结束疗效试验，因为我们已经证明吡鲁肽是比塞马鲁肽更有效的减肥药物。如果z1 < 0.01，我们可以以无效为由终止试验，以“放弃一个失去的事业”，从而节省资金，并防止参与者接受无效的治疗。如果0.01 ≤ z1 <
2.95，我们将继续进行试验，直至第二次分析，计划在收集到1726 名参与者的数据后进行第二次分析。在图中，我们用垂直虚线标出了样本量为1 152 时的第一次中期分析，也就是我们计算z 统计量z1 的时候。如果z1 高于有效性边界，则位于蓝色拒绝区域，我们可以拒绝H0。如果z1 低于无效边界，则位于红色接受区域，我们可以接受H0。如果z1 位于绿色延续区域，试验将继续进行下一步分析。随着试验的进行，延续区域逐渐缩小，试验终止的可能性也越来越大。有效性边界和无效性边界的形状由参数
和
控制，但在最终分析中，有效性边界总是与无效性边界相交，没有继续区域；试验必须停止，H0 被拒绝或接受。虽然接受H0 的概念在很多圈子里都是禁忌，但在分组序列设计中却是一种由来已久的做法。
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