Hh 信号通路分子包括 Hedgehog 配体 (SHH、DHH 和 IHH)、Ptch 受体 (Ptch-1 和 Ptch-2，跨膜蛋白)、Smoothened (SMO)、驱动蛋白 Kif7、蛋白激酶 A (PKA)、3 种 Gli 转录因子 Gli1/2/3 (Gli1 仅具转录灵活因子作用，Gli2 和 Gli3 同时具有灵活因子和抑制因子作用) 以及 Sufu (融合抑制因子，Hh 信号传导的负调节因子)。
根据 Hh 信号通路灵活后是否依赖 Gli 蛋白发挥生物学效应，Hh 通路灵活可以分为两种不同的途径：经典以及非典型信号途径。
经典信号通路灵活
在没有 Hh 配体的情况下，Hh 受体如 Ptch-1，定位于初级纤毛，可以阻止 SMO 积累且抑制 SMO 活性。蛋白激酶，如 PKA、GSK3β 和 CK1α，磷酸化 GLI2 和 GLI3，导致蛋白体介导全长 Gli 裂解为截短形式 Gli2R、Gli3R，并作为 Hh 靶基因表达的阻遏物。此外，Sufu 通过与细胞质和细胞核中的 Gli 结合，充当该途径的另一个负调节因子，防止 Hh 靶基因的灵活。
在存在 Hh 配体 (如Shh) 的情况下，Hh 配体会与 Ptch-1结合后，Ptch-1 被内化 (Endocytosis)，解除对 Smo 的抑制，允许 SMO 的积累和灵活，Hh 信号通过由 Kif7、Sufu 和全长 Gli 组成的细胞质蛋白复合物向 Smo 下游传递。Smo 移动到初级纤毛的顶端并向 Sufu 发出信号以释放 Gli灵活剂 (GliA)。然后 GliA 迁移到细胞核并灵活靶基因的表达。
图 1. 经典信号通路灵活[8]
左：有 Hh 配体的通路灵活(ON-state)；右：无配体的情况 (OFF-state)
非典型信号通路灵活
非经典的 Hh 信号转导是指对 Hh 信号通路的一个或多个组成部分的信号反应，而不是上述 Hh-Ptch-Smo-Gli 经典通路。根据其调节机制，非典型 Hh 信号转导主要分为三种类型：I 型、II 型和 III 型。
I 型由 Ptch 介导的信号转导：包括 IA 型 (Ptch 通过募集促凋亡因子如 caspase-9, DRAL, TUCAN 介导细胞凋亡)和 IB 型 (Ptch 通过与细胞周期蛋白 cyclin B1 相互作用介导的细胞周期调节)。
II 型是 Smo 介导的信号转导：(依赖 Smo、不依赖 Gli 的 Hh 信号转导)，与 Gi 家族的异源三聚体 G 蛋白偶联，灵活几种重要的蛋白激酶，包括 Rho、Rac、Src、PI3K/PLCγ，或者第二信使，Smo-Gi 相互作用调节细胞骨架排列、细胞迁移和轴突导向。
III 型是 Gli 介导的 Hh 信号转导：(即不依赖 Smo、依赖 Gli 的 Hh 信号转导)，Gli 转录因子的灵活独立于 Gli 的任何上游信号，如 Hh 配体、Ptch 和 Smo。已经观察到多种信号级联，如 K-Ras、TGF-β，RAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT 和 TNF-α 参与灵活Gli 活性。
图 2. 非典型 Hh 通路激活[13]
经典 Hh-Ptch-Smo-Gli 信号通路和 3 种非典型信号通路。
Hh 信号通路与癌症
正常情况下，成人的 Hh 信号通路在组织中几乎完全沉默，Hh 信号通路的异常灵活可导致癌变。在过去的几十年里，关于 Hh 信号通路的异常灵活与癌症有关的几种机制如下分解。
■ I 型突变驱动机制 (不依赖于 Hh 配体机制)
它是指 Hh 信号通路中关键成分的突变或扩增(如抑制性 PTCH 的功能突变丧失或灵活SMO 的功能突变)，诱导组成性异常灵活，导致肿瘤发生。如约 85% 的散发性基底细胞癌 (BCC) 中发现了 Ptch1 的失活突变，此外在 BCC、髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤中，观察到功能获得性 Smo 突变和 (或) 功能丧失性 Sufu 突变。
■ II 型: Hh 配体依赖机制
1、自分泌信号：Hh 配体由肿瘤细胞分泌，随后与 Ptch 结合，并异常灵活同一肿瘤细胞中的Hh信号，已在多种肿瘤中发现了配体依赖性自分泌 Hh 信号通路的过表达，包括胃、食管、胰腺、结直肠、卵巢和子宫内膜等。除了 Hh 配体过度表达外，这些肿瘤中的大多数都显示出 Ptch1 和 Gli 的异位表达。
2、旁分泌信号：肿瘤细胞分泌的 Hh 配体与肿瘤基质细胞上的 Ptch1 受体结合，然后灵活Hh 通路。在反馈回路中，基质细胞将生长信号 (VEGF、IGF、Wnt、PDGF 和 BMP) 传递给肿瘤细胞，促进它们增殖和分化。
3、反向旁分泌信号：Hh 配体从基质细胞分泌，随后刺激肿瘤细胞中 Hh 信号通路的灵活。
图 3. II 型 Hh 配体依赖机制[13]
a. 自分泌信号机制；b. 旁分泌信号机制；c. 反向旁分泌信号机制
■ 癌症干细胞 (CSC) 中 Hh 通路的异常灵活
CSCs 由于对常规化学疗法和放射疗法有潜在的抵抗力，被认为是肿瘤复发的主要原因。CSCs 可响应由相邻基质细胞、肿瘤细胞或 CSCs 本身分泌的 Hh 配体，通过调节多能性基因 (包括Nanog、Sox2和 Bmi1) 来维持干性特征。
靶向 Hh 信号通路
图 4. 抑制 Hh 途径的各种化合物[12]
靶向 Hh 途径的分子结构包括噻吩类、吡啶类、嘧啶类、喹诺酮类、酞嗪类等。
从构效关系看，靶向 Hh 途径的分子类型如图 4 所示。从 Hh 途径看，包括 Smo 上游事件的抑制如 Hh 酰基转移酶 (Hhat) 抑制剂、SHh 抑制剂；Smo 功能的抑制：Smo 受体拮抗剂/抑制剂；以及 Smo 下游事件的抑制如 Gli 介导的转录抑制剂。在这些策略中，直接抑制 Smo 功能一直是很活跃的研究领域，多种 Smo 抑制剂已进入临床试验。
图 5. Hh 途径部分抑制剂[12]
总结：
Hedgehog (Hh) 信号通路在细胞生长分化、脊椎动物胚胎发育中起重要作用。小 M 简要介绍了 Hh-Ptch-Smo-Gli 经典通路以及对 Hh 信号通路的一个或多个组成部分的信号反应的非典型通路。对 Hh 信号通路异常灵活的癌症有关的几种机制进行了分解。
此外，还介绍了该通路的常见抑制剂：目前大多数已知的 Hh 通路拮抗剂靶向 SMO 及其上下游，但 SMO 易受突变影响并产生化学抗性。开发能够靶向 SMO 下游级联的化合物代表了一种更有前景的策略。
相关产品
选择性 Hh 酰基转移酶 (Hhat) 抑制剂，IC50为 850 nM；通过独立于平滑化的非规范信号传导降低 Gli-1 灵活，并抑制 Akt 和 mTOR 通路活性。
靶向 Hedgehog 通路的 Gli1 和 Gli2 抑制剂，诱导胶质母细胞瘤细胞自噬和凋亡。
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植物来源的甾体生物碱，通过拮抗 SMO 来 抑制 hedgehog (Hh) 信号通路。
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Sonic hedgehog (Shh) 蛋白抑制剂。通过结合 Shh 抑制 Shh 信号通路。
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参考文献
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