环腺苷二磷酸腺苷合成酶(cGAS)是一种胞质 DNA 传感器，可通过启动 STING–IRF3-I 型 IFN 信号通路灵活先天免疫信号级联。研究人员发现 cGAS 可抑制小鼠和人的同源重组过程。通过体内和体外实验结果表明，敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的损伤和肿瘤的生成。
研究人员通过一个针对 PC-9 细胞的 shRNA 筛选文库，在 89 个酪氨酸激酶筛选出靶酪氨酸激酶-b 淋巴酪氨酸激酶 (B-lymphoid tyrosine kinase, BLK)。如图 1 所示，敲低 BLK 后，明显降低了 PC-9 细胞中 cGAS Y215 的磷酸化水平。
图1. DNA 损伤使得 BLK 介导 cGAS (Y215) 磷酸化，进而导致 cGAS 在核内的易位
随后，作者利用细胞实验检测了 cGAS 对于两种DNA DSB 修复方式-同源重组和非同源末端结合的影响。如图 2 所示，cGAS 过表达后显著抑制 DSB 的同源重组过程，但 cGAS对非同源末端的影响与对照组相比无明显差异。敲低 cGAS 的siRNA ,可显著提升同源重组效率，但对非同源末端结合无明显的影响。
图2. cGAS 被召集到 DNA 的 DSB 位点且抑制同源重组过程
作者在发现 cGAS 对同源重组有抑制作用后，又对此进行了更加深入的研究。通过免疫荧光实验研究表明，cGAS 可显著抑制两种对于同源重组起决定性的因子-RPA215 和 RAD5116 的表达，从而导致 DNA 的损伤（如图3 所示）。
图3.cGAS 抑制 RPA215 和 RAD5116 的表达
作者利用 co-IP 分析和无标签生物分子相互作用实验(Kd = 31.8 nM)均揭示了 cGAS 与poly(adp -核糖)(PAR) 之间的直接相互作用。如图 4 所示，DNA 损伤导致了 PAR-介导的 cGAS 和 PARP1 之间的相互作用。
图4.cGAS 通过 PAR 与 PARP1 相结合且阻断 PARP1–Timeless 复合体的形成
随后，作者将 cGAS shRNA LLC 细胞和对照组细胞接种到 C57BL/6 雄性小鼠中。如实物图所示，接种了 cGAS shRNALLC 细胞的小鼠肿瘤的体积和质量都明显减轻。定量统计，结果表明小鼠（cGASshRNA LLC）肿瘤质量明显降低，且与对照组相较有统计学意义。
图5. cGAS 促进肿瘤的增殖
小M 的小思考：
DNA 的损伤会造成 cGAS (tyrosine 215) 的磷酸化，介导 B 淋巴细胞酪氨酸激酶，导致胞内 cGAS滞留易位。在细胞核中，断裂的 DNA 双链聚集 cGAS, cGAS 与 PARP1 结合后，阻断 PARP1–Timeless 复合体的形成进而抑制同源重组。通过体内和体外实验结果表明，敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的损伤和肿瘤的生成。核内 cGAS 可抑制同源重组修复和肿瘤的生长。因此，cGAS 有望成为一个潜在的癌症防治与治疗靶点。
参考文献
Liu H, et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature.2018 Nov;563(7729):131-136.
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