说到海洋，小伙伴们知道，马里亚纳海沟嚒？它可是已知世界上很深的海沟，其在海平面以下的深度已远远超过珠穆朗玛峰的高度呢！看来无所不能的 MCE，不仅能登上全合成的“世界高峰”，更能深入全合成的“海洋深处”啊！
海洋的特殊环境，造就了海洋生物与陆地生物的显著不同。随着科学家们的不断研究发现，海洋生物现已成为重要药物先导化合物的重要来源。海洋化合物中约有 0.1% 的化合物，因其结构新颖、活性显著，而具有巨大的药物开发价值。本期我们要聊的就是，具有抗肿瘤活性的海洋天然产物--Trabectedin （曲贝替定）和 Eribulin （艾日布林）。
曲贝替定
Trabectedin，是在海鞘（E. turbinata）中发现的，具有极强的抗癌效果的一种天然产物。早在 2004 年，Trabectedin 就已在欧、美被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年， EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。
图1. 海鞘宝宝本尊
不要拦我，小编已经迫不及待地去海里抓海鞘了。可是… Trabectedin 在海鞘中的含量极低，西班牙制药企业 “PharmaMar” 曾经培养繁殖了 1 吨多的红树海鞘，却只提取到了极少量的曲呗替定（<1 g），产率远远不能满足人们的需求。各大药企使出浑身解数，想要用化学合成的方法得到它。但是，小编听说，花了好多时间和金钱也没能成功呢…
图2.Trabectedin 本尊
Trabectedin，是具有 7 个手性中心，由 3 个四氢异喹啉以及 1 个含硫醚键的十元内酯环组成的分子量高达 761 的小分子化合物[1]。Jinchun Chen 等[2]，曾在 J Am Chem Soc 上报道，合成 Trabectedin 的产率仅为 1.7%。天哪，小编想了想，还是去抓海鞘吧，化学合成起来好难啊，沮丧脸。
虽然 Trabectedin 的合成路线长、合成难度高，其中任何一步的差错都会导致产品合成的失败，但是，MCE 研发团队从基础的化工原料出发，通过重氮化、酰化、脱烯丙基、脱烷基、环合等多种化学合成手段，历经 48 步合成步骤，耗费 200 多个日日夜夜，不断优化合成工艺，终以远高于文献报道的收率得到了 Trabectedin。一口气说了这么长一句话，虽然有一点点累。但是,还是要举起双手为 MCE 打 Call !!!
图3.Trabectedin 合成工艺图
迄今为止，行业内能够合成并大规模生产Trabectedin的企业也是屈指可数。MCE 目前不仅具有现货储备，还可以进行稳定的批量生产。我就说，这样的 MCE 你不知道吧！
艾日布林
虽然，小编抓海鞘提取曲贝替定的梦想破灭了。但是，小编还知道另外一种海洋生物—海绵，它也有无限商机哦~早在 20 世纪 80 年代中期，致力于海洋天然产物研发的日本化学家 Uemura [3]以及他的团队在从稀缺的海绵 （Alichondria okadai ）之中发现了一种结构非常复杂的聚醚大环内酯类化合物，并将其命名为 Halichondrin B （软海绵素 B）。令研究者们欣喜不已的是，80 pM 的 Halichondrin B 即可有效地杀死小鼠体内的癌细胞。
Halichondrin B 惊人的生物活性和潜在的药物价值，使得大批科研工作者投入到这一明星分子的研究热潮中去。然而，每一吨海绵才能提取出 400 mg 的软海绵素B，产率低到 0.0004%。当从天然的海绵中提取软海绵素 B 行不通时，人们就开始尝试使用化学合成的方法得到它。
Halichondrin B 是具有 32 个立体中心的大环聚酮结构，意味着它有 232（42+ 亿）种异构体，但其中却仅有一种具有体外抗肿瘤活性。其合成难度不言而喻，始终困扰着全球的研发人员。42 亿，怎么这么难啊，小编想静静…
功夫不负有心人，美国哈佛大学（Yoshito Kishi小组）和日本卫材制药公司（Eisai 小组）研究人员，完成了这一项巨大的挑战。在合成软海绵素B的同时发现了具有相似抗癌效果、合成路线更短的一种衍生物--Eribulin （艾日布林）。
由于甲磺酸艾日布林与艾日布林相比，具有更高的生物利用度，更快的吸收效率，易于稳定保存的几大优点。日本卫材公司便将艾日布林研制成甲磺酸艾日布林注射液，并分别在美国 FDA（2010 年 11 月），欧洲（2011 年 3 月）成功获批上市。甲磺酸艾日布林注射液用于治疗转移性乳腺癌作用非常显著，其单独化疗或与其他化疗药物联合治疗乳腺癌、前列腺癌等多种癌症的临床研究正在进行，是一个极具应用价值的新药。
图4. Eribulin 本尊
虽然实验室中的甲磺酸艾日布林合成已经很普遍，但纵观全球，仅有极少数的几家公司可以做到大规模的生产与大批量的供货。MCE 的高端化学合成团队均由海内外大学毕业的经验丰富的化学博士组成。他们在研发过程中，不断提高中间体结晶产率、完善手性中心合成路线设计、优化纯化反应过程。利用纯化学合成方法，经 62步反应合成得到具有19 个手型碳原子的甲磺酸艾日布林。强大的研发团队，使得 MCE既可以保障甲磺酸艾日布林充足的现货储备，又可保证其大规模的批量生产，成为行业里的翘楚。
你所不知道的 MCE，是不是超厉害！作为全球领先的科研化学品和生物活性化合物生产商，MCE 依赖于强大的合成研发团队，拥有数百种全球化合物。MCE 一直致力于为全球客户提供全新的高品质小分子活性化合物，更可为众多科研客户提供化合物定制。就是要告诉你，MCE 曾为 Harvard University、National Institutes of Health (NIH)、Princeton University、Yale University、University of Cambridge等众多科研机构定制合成过化合物哦！快来 MCE，定制合成您的小分子化合物吧~
参考文献
[1] Kawai A, et al. Trabectedin monotherapyafter standard chemotherapy versus best supportive care in patients withadvanced, translocation-relatedsarcoma: a randomised, open-label, phase 2study. Lancet Oncol.2015Apr;16(4):406-16.
[2] Chen J, et al Total synthesis of ecteinascidin 743.J Am Chem Soc. 2006 Jan11;128(1):87-9.
[3] Uemura D, et al. J Am Chem Soc, 1985, 107:4796-4798.
相关产品
Trabectedin (Ecteinascidin-743 or ET-743) 是海洋来源的抗癌剂，能够通过细胞毒性，引起细胞的凋亡。
Eribulin (E7389; ER-086526) 甲磺酸盐是软海绵素 B 的类似物，能结合微管蛋白和微管。
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