1924年,德国生理学家Otto.Warburg提出了著名的“Warburg Effect（瓦氏效应）”，该理论指出，相比正常的细胞，癌细胞更倾向使用无氧酵解途径来获得能量。经现代医学研究发现，肿瘤患者体内的癌细胞确实分泌了大量无氧酵解途径的产物：乳酸，从而证实了这一理论。这些乳酸为肿瘤细胞提供了酸性环境，既影响了抗肿瘤药物的治疗效果，同时也促进了癌细胞的侵袭转移，因此，通过控制乳酸水平来抑制肿瘤细胞的发育及转移，成为近年来抗肿瘤研究的重要方向。
近期一篇发表于《Nature》的论文在这一方向上进行了深入的研究，该论文以肺癌细胞作为研究对象，分析了乳酸环境对癌症免疫治疗的“明星分子”——PD-L1表达的影响。通过实验，首次明确了乳酸受体GPR81在PD-L1表达通路中的重要作用。
研究动态
研究人员首先利用小干扰RNA（siRNA）敲降了控制GPR81合成的基因，减少GPR81的表达，再通过与对照组的对比，发现当GPR81存在时，PD-L1的表达与环境中的乳酸浓度密切相关，而当GPR81的表达被减少后，这一关联性明显减弱。证明乳酸环境对于PD-L1的调节主要是通过GPR81来进行。
图1. GPR81表达对PD-L1的影响（图片来源《Nature》）
通过进一步的实验，明确了GPR81与PD-L1之间的调节机制：首先，GPR81的灵活降低了细胞内cAMP浓度，从而调低Hippo通路中转录活因子TAZ的磷酸化水平，促进TAZ进入细胞核内与TEAD1结合，形成TAZ-TEAD1复合体，而该复合体则是PD-L1表达的必要条件。
图2. GPR81调节PD-L1表达的信号通路示意图（图片来源《Nature》）
此外，研究人员通过实验还发现：将经过乳酸刺激的癌细胞与白血病T细胞（Jurkat T）共培养，会诱导Jurkat T细胞的凋亡，进一步有助于癌细胞的生存。
图3. 乳酸诱导的肿瘤细胞与Jurkat T共培养（图片来源《Nature》）
上述发现揭示了乳酸环境在促进肿瘤细胞保护方面的一些重要作用及其原理。近年来，部分PD-1/PD-L1抗体类药物已经被批准进入市场，在各类实体肿瘤的治疗中均取得了较好的成果，但仍有一部分患者使用后缺乏显著的改善。通过对病例的研究，肿瘤细胞微环境对治疗效果的影响不可忽视。如何改善肿瘤细胞微环境、运用联合方案激发人体自身的免疫防御机制去消灭肿瘤是未来的研究重点。
什么是PD-L1
PD-L1(Programmed cell Death-Ligand 1)是大小为40kDa的型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程序死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。
图4. PD-1和PD-L1（图片来源网络）
M君有话说：
“瓦式效应”在学术界仍存在大量争议。争议的焦点在于：到底是细胞代谢异常（利用无氧酵解取代有氧循环）引发了癌变，还是癌变后的细胞才会代谢异常？“先有鸡还是先有蛋”的问题有待进一步的探索。但无论怎样，代谢水平的异常与癌症密切相关。
参考文献：
[1] J Feng, et al. Tumor cell-derived lactate induces TAZ-dependent upregulation of PD-L1 through GPR81 in human lung cancer cells. Nature. 2017 June 12.
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