高通量筛选技术加速联合用药研究

　　目前，药物开发主要通过针对与疾病相关靶点进行高选择性药物进行筛选。然而，高选择性药物并不一定体内仍然表现出选择性和有效性。这可能是因为在有效剂量下的不良反应或生物系统的补偿机制导致的。高通量筛选技术因其微量、快速、灵敏、有效等特点，已经逐渐成为加快药物联合治疗研究的有力工具。与单一给药相比，联合用药具有增强药物疗效、减少剂量依赖性毒性和防止出现耐药性等潜在优势，尤其是在癌症及抗感染治疗方面。然而，由于可能的药物组合的数量特别巨大，发现具有协同作用药物组合的筛选仍然是一个费力且偶然的过程。近年来，高通量筛选技术高通量筛选技术作为药物开发的重要工具，在加速药物组合研究中同样发挥重要作用，使药物组合测试更加系统化。

　　■ 高通量筛选中的组合筛选

　　目前已经有不少利用高通量筛选技术进行联合给药相关研究报道，如美国癌症研究所 (NCI) 对104 种 FDA 批准的抗癌药物的 5000 种组合，在 60 种特定人类肿瘤细胞系中进行筛选，得到了多种具有潜在治疗价值的药物组合方式，并将筛结果汇总为数据库: NCI-ALMANAC (大型抗肿瘤药物组合矩阵)。Patricia Jaaks 等科学家在 125 种不同肿瘤细胞系中对 46 种化疗及靶向药物的 2025 种两两组合药物进行筛选，发现协同作用通常会发生在药效较弱或药效中等的单药组合中，其中靶向药物组合比化疗药物组合更有可能产生协同作用。终研究结果还表明：伊利替康和 CHEK1i 在KRAS-TP53 双突变结肠癌细胞中发挥了协同作用，且抑制了肿瘤异植物的生长。

图 1. 组合药物高通量筛选体外模式

　　然而，由于可能的药物组合数量呈指数级增长，再加上疾病和细胞环境的影响，即使使用自动化药物筛选设备，也无法通过盲目的实验筛选来覆盖所有的组合可能。因此，基于药物组合实验数据，通过药物作用机制分析，借助 AI 技术，实现计算机方法预测药物协同作用，对于指导发现合理的药物组合，加速临床转化至关重要。

　　■ AI 技术助力药物组合研究

　　多种药物组合测试数据已经公布，一些大型免费数据库也已经建立，如芬兰分子医学研究所、赫尔辛基大学发布的可免费访问的癌症联合用药数据门户 DrugComb 目前已经收录 739964 种药物组合数据，涵盖 2300 多种不同的细胞系，并具有先进的机器学习模型预测药物组合的敏感性和协同作用。此外，其他的开放访问的药物组合分析网络平台如 Combenefi、SynergyFinder、DeepSynergy也是不错的药物组合数据库。

图 2. DrugComb 示意图

　　高通量筛选技术可以加速药物组合研究，并使药物组合测试更加系统化。

　　在药物组合研究中，活性化合物尤其 FDA 批准上市药物及处于临床研究化合物经常被用于药物组合研究: 此类化合物具有较为明确的作用机制，且已经处于临床研究或批准用于药物，可以加速临床转化。单纯的药物组合测试不是终的研究目的，组合测试数据结合一定的作用机制分析，找出具有协同或互补作用的机制及相关生物标记物，将更有助于疾病机制的认识，促进新的治疗方法的开发。

　　作为全球高质量的生物活性化合物和化合物库供应商，MCE 可提供 3 万多种生物活性化合物和 100 多个化合物库。