手性联萘二甲酸的合成方法

　　近二三十年来，不对称催化反应一直是国内外化学领域的科学工作者研究的热点之一。作为不对称催化反应的重要催化剂和合成中间体，手性羧酸如手性联萘二甲酸及其衍生物的研究备受关注。然而，手性联萘二甲酸及其衍生物的制备困难，且并非商业可得，因此该物质的实际应用受到很大程度的限制。

　　目前，关于手性联萘二甲酸的合成方法主要包括：

　　1、外消旋联萘二甲酸的手性拆分;

　　2、手性2，2’-二(三氟甲磺酸基)-1，1’-联萘进行氰基化反应后，再将氰基水解成羧酸，或者手性2，2’-二(三氟甲磺酸基) -1，1’-联萘与一氧化碳直接进行甲氧基羰基化反应生成手性联萘羧酸酯，再经过水解得到目标产物;

　　3、光学活性的2-卤代萘衍生物通过分子间或分子内的非对映选择性Ullmann 偶联反应制备。

　　然而，这些方法或者存在路线过长、反应条件苛刻如高温高压等，或者原料具有毒性大的缺点。2004 年，Hoshi T 等报道了利用手性2，2’-二溴-1，1’-联萘制备手性联萘二甲酸的方法，即通过将手性2，2’ -二溴-1，1’-联萘制成二锂盐后，于-72℃向其溶液中通入CO2气体进行羧基化反应制得手性1，1’- 联萘-2，2’-二甲酸。

　　仪器与试剂

　　2-萘酚( AR) 、80% (质量分数) 水合肼( AR) 、干冰(自制) 、D-( )-10-樟脑磺酸(AR) 、n-BuLi( 2.5 mol /L)的正己烷溶液(AR) 、N，N，N’，N’ - 四甲基乙二胺(TMEDA) ( AR，用CaH2 回流后再蒸出) 。

　　Bruker ARX-400 型核磁共振仪(TMS 为内标) 、PerkinElmer 341 LC 型旋光仪、Agilent 1100 高效液相色谱仪、X4A 型显微熔点测定仪 。

　　从便宜易得的原料2 - 萘酚及80% 水合肼出发，经3 步首先合成了光学活性的2，2’-二胺-1，1’-联萘，该对映体再依次经过溴代、锂化及羧基化反应制备得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二甲酸，其光学纯度达84%，且各步收率都较好。适宜的合成条件为：

　　1、在制备2-萘肼时，m(水合肼) ∶m( 2-萘酚) = 1.8∶ 1;

　　2、 对(R)-2，2’-二溴-1，1’-联萘进行锂代还原的过程中，添加剂TMEDA的用量对目标产物(R) - 1，1’-联萘- 2，2’-二甲酸的收率及ee 值均有影响，文中选择n( TMEDA) ∶ n( ( R) -2，2’- 二溴- 1，1’-联萘) 为2∶1 的反应条件;

　　3、 在最后一步羧基化反应中，代替在-72℃通入CO2气体的方法，于-20℃时将含联萘二锂盐的溶液直接与干冰混合反应，得到了ee 值相当的目标产物，缩短了羧基化反应时间，简化了操作步骤。